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mRNA, cronaca di una rivoluzione annunciata

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Intelligenza Artificiale: i Tre Principi di Pfizer per una gestione etica e responsabile

Giugno 2024

 

Trasformare le cellule in “fabbriche” di vaccini o di farmaci su richiesta e in tempi brevi, lavorando a valle dei geni: non sulla struttura, ma sul meccanismo della loro espressione. È il principio su cui si basa l’uso della tecnologia dell’RNA messaggero per prevenire e curare le malattie.
 
Dopo l'impiego nei vaccini contro il COVID-19, oggi si studiano vaccini preventivi e terapeutici per il trattamento di tumori, malattie infettive, autoimmuni e malattie genetiche rare.

 

I riflettori sull'RNA messaggero, o mRNA, si sono accesi solo nel 2021, quando si è concretizzata la possibilità di utilizzarlo contro il COVID-19. Scienziati e ricercatori conoscevano l'mRNA da oltre sessant'anni, ma i non addetti ai lavori ignoravano cosa fosse in grado di fare questa tecnologia che sfrutta una piccola molecola naturalmente presente in tutte le cellule, quando, sintetizzata in laboratorio, viene utilizzata come farmaco: per prevenire o curare malattie. 
 
Il nome e la sua parentela col DNA
L’mRNA (l’acronimo sta per messenger RiboNucleic Acid), è una molecola della stessa famiglia del DNA (l’acido deossiribonucleico dall'inglese DeoxyriboNucleic Acid), quella degli acidi nucleici. 
Ma mentre il DNA contiene le informazioni genetiche, cioè le informazioni necessarie per produrre le proteine, tutte le proteine, il ruolo dell’RNA messaggero è quello di trasferire le informazioni genetiche presenti in un segmento di DNA (un mRNA per una proteina) e poi trasferirle fuori dal nucleo, nel citoplasma cellulare. Ai ribosomi, per la precisione; dove, sulla base di quelle informazioni, vengono fabbricate le proteine, assemblando pezzo per pezzo, aminoacido per aminoacido.  
 
L’mRNA è stato scoperto nel 1961. Nei primi anni ‘60 i ricercatori hanno cominciato a capire quale fosse il suo ruolo nella biologia della cellula.
Negli anni ’70 hanno compreso come un filamento di mRNA di sintesi (cioè creato in laboratorio) si potesse inserire all’interno delle cellule. Solo venti anni dopo hanno iniziato a studiare la possibilità di utilizzare l’RNA messaggero come farmaco, per prevenire le malattie attraverso la messa a punto di vaccini a mRNA.

 

Informare e sparire: la forza dell’RNA messaggero 
 

Una volta fabbricata la proteina, l’RNA messaggero viene degradato e la cellula è pronta a tradurre mRNA in nuove proteine.
L’mRNA è infatti una molecola labile, poco stabile, con una vita breve.
Il DNA contiene tutte le informazioni necessarie alla vita della cellula; l’mRNA porta l’informazione ai ribosomi, dove il messaggio viene tradotto in una specifica proteina e poi subito sparisce: appena usato, l’RNA messaggero viene eliminato e la cellula è pronta a processare altri messaggi.
“E proprio la capacità di portare informazioni e di essere un sistema labile, che non può modificare il genoma o la cellula in modo permanente, fa dell’mRNA una molecola utile in medicina”, spiega Rita Carsetti, Immunologa dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. 


La cellula come fabbrica
L’uso dell’mRNA per prevenire e curare patologie si basa sull’idea di avvalersi di RNA messaggeri sintetizzati in laboratorio per trasmettere informazioni specifiche all’interno delle cellule senza modificare le informazioni contenute nel DNA.
Le cellule vengono di fatto utilizzate come “fabbriche” di vaccini o di farmaci: su richiesta, in tempi brevi e senza intaccare il DNA.
Si lavora “a valle” dei geni: non sulla loro struttura, ma sul meccanismo della loro espressione.
 
Regolare l’espressione del genoma senza modificare i geni è qualcosa di differente dalla terapia genica classica o dall’editing genomico, che invece agiscono direttamente sul DNA. E anche qualcosa di rivoluzionario. Non a caso l’ungherese Katalin Karikó e lo statunitense Drew Weissman hanno ricevuto nel 2023 il Nobel per la medicina, per aver messo a punto la tecnica dell'mRNA che ha permesso lo sviluppo di vaccini contro il COVID-19
 

Anti-COVID-19, il primo vaccino a mRNA ma non l’ultimo 
Ma se i vaccini contro il COVID-19 sono stati i primi farmaci approvati a base di mRNA, non saranno sicuramente gli ultimi. La tecnologia dell’RNA messaggero potrebbe essere applicata a settori della medicina che vanno ben oltre l’infettivologia.

Per una panoramica sui possibili utilizzi dell’mRNA:

Approfondimento #1Approfondimento #2

 
Gli ambiti di sperimentazione
Gli ambiti nei quali si sperimenta la tecnologia a mRNA oggi sono quattro: i vaccini preventivi per le malattie infettive; i vaccini terapeutici per il cancro; i farmaci per le malattie genetiche rare; i farmaci per le malattie autoimmuni.
Nel primo caso una proteina del microrganismo prodotta dall’mRNA sintetizzato in laboratorio e introdotto nel nostro organismo induce una risposta da parte del sistema immunitario che reagisce all’intruso quando lo incontra e conserva la sua memoria per rispondere ad altri futuri attacchi. 
Ma il sistema immunitario può essere istruito anche a reagire alle cellule tumorali maligne. In questo caso i vaccini a mRNA non rappresentano una profilassi, ma una cura: un vaccino a mRNA contro il cancro non evita che ci si ammali, ma sfrutta la tecnologia dell'RNA messaggero per indurre una risposta immunitaria specifica contro le cellule tumorali, come fossero estranee, come fossero virus, appunto. 
La tecnologia dell’mRNA permette di produrre vaccini anti-cancro che colpiscono più antigeni o che riconoscono una specifica proteina particolarmente prodotta e espressa dalle cellule maligne di certi tipi di cancro. In questo caso, i vaccini terapeutici a base di mRNA sono altamente personalizzati; cuciti, per così dire, sul singolo malato e sul tipo di tumore.
 
Tutti i vantaggi della piattaforma 
La piattaforma tecnologica per lo sviluppo di vaccini con la tecnica dell’RNA messaggero era in uso già prima della pandemia, ma il COVID-19 ha innescato un’evoluzione rapida, grazie alla sperimentazione, produzione e valutazione su larga scala dei vaccini contro il SARS-CoV-2. 

 

“La piattaforma tecnologica a mRNA presenta alcuni importanti vantaggi rispetto alle piattaforme tradizionali. Il primo, indubbio, che abbiamo potuto osservare durante la pandemia, è la rapidità della produzione: il genoma del virus SARS-CoV2 è stato isolato a gennaio 2020 e il primo vaccino è stato prodotto dopo 7-8 mesi. Il secondo è la flessibilità: la tecnologia a mRNA è versatile, è capace di adattarsi velocemente ai cambiamenti di virus suscettibili a mutazioni come quelli dell’influenza” osserva  Pier Luigi Lopalco, Professore Ordinario di Igiene Generale e Applicata, dipartimento di Scienze e Tecnologie biologiche e ambientali dell’Università del Salento.  
Un altro aspetto positivo dei vaccini a mRNA tutt’altro che secondario riguarda le fasi del processo produttivo.

Primo, la bio-sicurezza: “Per sintetizzare RNA messaggero non occorre coltivare e maneggiare virus, un fatto che rende la nuova piattaforma biotecnologica decisamente più sicura di quelle più tradizionali” aggiunge Lopalco.  Secondo, la semplicità logistica: i vaccini a mRNA si possono produrre per intero all’interno di container. Inoltre, conclude Lopalco, “la piattaforma tecnologica a mRNA potrà esprimere il massimo delle sue potenzialità unita all’intelligenza artificiale, che entrerà in tutte le fasi: dalla progettazione alla distribuzione delle fiale”.


L’intelligenza artificiale: un alleato
E l'intelligenza artificiale può aiutare, lungo tutto il percorso produttivo di vaccini. Le tecniche di IA possono aiutare a identificare sequenze di mRNA ottimizzate per produrre proteine che inducano una risposta immunitaria ottimale, per analizzare i dati sperimentali e per ottimizzare i tempi di sintesi dell'mRNA e i protocolli di purificazione. I sistemi di IA possono automatizzare il controllo di qualità durante tutte le fasi della produzione, rilevando eventuali anomalie o contaminazioni. E, ancora, l'IA può analizzare i dati genomici per identificare nuove potenziali varianti emergenti di virus in continuo cambiamento, così da adattare rapidamente i vaccini già esistenti a nuove situazioni di minaccia. 

 

Da 200 a 5
Visto che l’mRNA è responsabile della produzione di proteine, la tecnologia può essere applicata anche a tutte quelle patologie genetiche rare dovute alla mancanza o al malfunzionamento di una specifica proteina per via di un gene mutato. L’mRNA prodotto in laboratorio può essere infatti costruito per permettere alla cellula di fabbricare la proteina deficitaria fornendo l’RNA messaggero giusto alla cellula, che diventa capace di riprodurre la proteina persa. “Attualmente gli studi sull’mRNA sono migliaia, ma al 2023 sono poco meno di 200 molecole in fase attiva di indagine sperimentale o di studi preclinici, un centinaio in fase di trial clinico, ma solo 7 in fase di preregistrazione e soltanto 5 già approvati: i vaccini del COVID-19 e le sue varianti”, osserva Mariangela Morlando, Biologa molecolare, Professore Associato del dipartimento di Biologia e biotecnologie ‘C. Darwin’ dell’Università La Sapienza di Roma. 

Da 200 a 5 è una differenza che dà l’idea delle questioni ancora da affrontare. Per esempio, la stabilità della molecola, che - se l’mRNA è un farmaco - deve essere ideale e standardizzata; l’efficienza con cui il filamento viene tradotto in proteina; e l’incapsulamento della macromolecola, per poterlo traghettare al meglio nelle cellule di organi differenti. 

Dal melanoma a malattie metaboliche rare
Ma i risultati delle ricerche in corso, benché il traguardo non sia qui e ora, potranno cambiare lo scenario di malattie importanti. Al momento sono in corso trial clinici in Fase 2 per i vaccini nel melanoma ad alto rischio, trial clinici in fasi più precoci per RNA messaggero per produrre di proteine pro-infiammatorie per il cancro, trial clinici per le malattie autoimmuni, per malattie genetiche rare. E c’è uno studio sui dati ottenuti durante la fase del trial clinico per una malattia metabolica (l’acidemia propionica), in Fase 1 e 2. 
Sì, la strada non è breve, ma le prospettive sono davvero incoraggianti.

 

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