Cancro della mammella: minimi gli effetti di exemestane sulla densità della massa ossea

Uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Oncology descrive gli effetti a lungo termine dell'inibitore dell'aromatasi contro placebo sugli indicatori di salute dell'osso



Roma, 28 giugno 2005 - Uno studio pubblicato sull'ultimo numero del Journal of Clinical Oncology dimostra che, nelle donne in post-menopausa con cancro della mammella in fase iniziale, l'inibitore dell'aromatasi exemestane* ha un impatto minimo sulla salute ossea. In uno studio di confronto con placebo, due anni di trattamento con exemestane non hanno prodotto alcun effetto significativo sulla densità della massa ossea a livello della colonna lombare, solo una modesta riduzione a livello dell'articolazione dell'anca e nessun effetto sull'incidenza di fratture. Questo risultato è della massima importanza, in quanto le donne in post-menopausa, per via della loro ridotta concentrazione plasmatica di estrogeni, sono predisposte all'insorgenza dell'osteoporosi, che a sua volta facilita le fratture "spontanee". E nelle donne sottoposte a un comune trattamento del cancro mammario - appunto gli inibitori dell'aromatasi - il rischio può essere ancora più elevato.

"C'era più di una preoccupazione sui possibili effetti collaterali legati al trattamento dei tumori positivi ai recettori per gli estrogeni con inibitori dell'aromatasi nelle donne in post-menopausa" ha commentato l'oncologo norvegese Per Lønning, capo dell'Unità mammaria al Dipartimento di oncologia del Policlinico Haukeland a Bergen, Norvegia. "Alcuni inibitori dell'aromatasi sono stati associati a un'aumentata incidenza di fratture in confronto a tamoxifene, ma exemestane appartiene a un'altra famiglia di inibitori dell'aromatasi, quelli a struttura steroidea, che hanno la potenzialità di ridurre gli effetti della deprivazione estrogenica sull'osso. Già altri dati, però" ha proseguito il professor Lønning "avevano dimostrato che exemestane sembra associato a una minore incidenza di eventi avversi sull'osso rispetto agli altri inibitori dell'aromatasi".

Lo studio 027 si riprometteva di valutare, in via primaria, il profilo di sicurezza di exemestane sul metabolismo osseo delle donne in post-menopausa con cancro della mammella in fase iniziale, in base ai suoi effetti sulla densità della massa ossea (la cui misurazione serve a porre diagnosi di osteoporosi). La perdita media annua di massa ossea a livello della colonna lombare è stata del 2,17 per cento nel gruppo exemestane contro l'1,84 per cento nel gruppo placebo (p = 0,568), mentre a livello dell'anca (collo femorale) la perdita annua di massa ossea è stata, rispettivamente, del 2,72 contro 1,48 per cento (p = 0,024).

Misurare la densità della massa ossea è un ottimo metodo per valutare la salute dell'osso. Una perdita del 10 per cento della massa ossea può raddoppiare il rischio di fratture vertebrali e aumentare di 2,5 volte il rischio di una frattura del femore1. A sua volta la frattura del femore si associa a un aumento significativo della morbilità, con un aumento della mortalità del 20-24 per cento entro il primo anno dalla frattura medesima2, 3. Si può quindi affermare che il ruolo principale della terapia con inibitori dell'aromatasi, in questo gruppo di donne già ad alto rischio, sia limitare la perdita ossea, offrendo loro nel contempo le migliori opportunità per sconfiggere il cancro della mammella.

"Ancora più interessante è il fatto che i dati sul follow-up dello studio 027, presentati al recente Congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), dimostrano come ad un anno dalla sospensione del trattamento con exemestane, la densità della massa ossea a livello della colonna lombare tenda a tornare nella norma, mentre la riduzione della densità di massa ossea a livello del collo femorale si stabilizza" ha aggiunto Lønning. "Ciò vuol dire che gli effetti della terapia con exemestane sull'osso sono in gran parte reversibili entro un anno dalla sospensione del trattamento e pertanto non dovrebbero associarsi ad alcun danno a lungo termine per il metabolismo osseo della paziente. Tra le nostre pazienti con normale densità ossea all'atto dell'arruolamento nello studio, nessuna è diventata osteoporotica in corso di terapia".

Gli obiettivi secondari dello studio 027 erano gli effetti sui biomarcatori del metabolismo osseo (che rappresentano un altro metodo per valutare la salute dell'osso), il profilo lipidico, i fattori della coagulazione e l'omocisteina (tutti fattori di rischio cardiovascolare). exemestane ha aumentato in misura significativa sia la concentrazione plasmatici sia l'escrezione urinaria non solo dei marcatori di riassorbimento dell'osso, ma anche quelli di sintesi di nuovo tessuto osseo. Salvo che per una modesta riduzione del colesterolo-HDL (del 6-9 per cento, p < 0,001) e dell'apolipoproteina A1 (p = 0,004), exemestane non ha manifestato effetti maggiori sul profilo lipidico, sulla concentrazione plasmatica di omocisteina e sui parametri della coagulazione.


Lo studio

Lo studio 027 è stato disegnato e gestito dal Norwegian Breast Cancer Group in collaborazione con Pfizer Inc. Le donne in post-menopausa con cancro della mammella in fase iniziale (n = 129) o carcinoma duttale in situ (n = 18), entrambi a basso rischio e trattati chirurgicamente, sono state assegnate casualmente, in doppio cieco, a ricevere per due anni exemestane 25 mg die o placebo, per essere quindi seguite un primo anno alla ricerca dell'end point principale dello studio (la densità minerale ossea) e ulteriori cinque anni per la sopravvivenza libera da malattia. La densità della massa ossea a livello della colonna lombare e del collo femorale è stata misurata (con densitometria ossea) prima del trattamento, durante lo stesso (ai mesi sei, 12 e 24) e al termine del primo anno di follow-up dopo la sospensione della terapia.


Il cancro della mammella ed exemestane

Il cancro della mammella è il secondo tumore maligno più diagnosticato al mondo e la prima causa di morte nella donna, con più di 400mila decessi nel 2002. Si stima che ogni anno, solo nell'Unione Europea, vengano diagnosticati circa 245mila casi di cancro della mammella e 80mila donne perdano la vita per questa causa. Due terzi dei casi di cancro della mammella sono positivi agli estrogeni.

Exemestane è stato approvato in Europa nel gennaio 2000 per il trattamento del carcinoma mammario avanzato nelle donne in post-menopausa che non più rispondenti al tamoxifene. Il suo uso è approvato anche in numerosi altri paesi del mondo, compresi gli Stati Uniti e il Giappone. Diversamente da altri inibitori dell'aromatasi, exemestane è un inattivatore steroideo (o "inibitore suicida") dell'aromatasi. Esso si lega in maniera selettiva e irreversibile all'enzima armatasi, la cui presenza è indispensabile alla sintesi degli estrogeni, in assenza dei quali le cellule neoplastiche della mammella non riescono a sopravvivere. Diversamente dagli altri inibitori dell'aromatasi non steroidei, exemestane manifesta una leggera attività agonista degli androgeni che può rivelarsi utile per la salute del metabolismo osseo.
Exemestane è ben tollerato e gli effetti collaterali associati al suo impiego sono prevedibili e ben gestibili. exemestane non deve essere somministrato alle donne in pre-menopausa nè a quelle in stato di gravidanza. In caso di terapia concomitante con induttori del CYP3A4, potrà rendersi necessario un aggiustamento della posologia. I più comuni effetti collaterali di exemestane sono di entità da lieve a moderata e sono rappresentati soprattutto da nausea (18 per cento) e vampate di calore (13 per cento).


Bibliografia

1. Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB, et al. Patients with prior fractures have an increased risk of future fractures: a summary of the literature and statistical synthesis. J Bone Miner Res 2000; 15: 721. 2. Cooper C, Atkinson EJ, Jacobsen SJ, et al. Population-based study of survival after osteoporotic fractures. Am J Epidemiol 1993; 137: 1001. 3. Leibson CL, Tosteson AN, Gabriel SE, et al. Mortality, disability, and nursing home use for persons with and without hip fracture: a population-based study. J Am Geriatr Soc 2002; 50:1644.



* Aromasin®, Pfizer



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