Premio Nobel 2004 per la Fisiologia o la Medicina


4 ottobre 2004
- Oggi l'Assemblea Nobel del Karolinska Institutet ha deciso di assegnare il Premio Nobel 2004 per la Fisiologia o la Medicina congiuntamente a

Richard Axel e Linda B. Buck

per le loro scoperte nel campo dei
"recettori olfattivi e l'organizzazione del sistema olfattorio"
 
Riepilogo

L'olfatto è rimasto per molto tempo il più enigmatico dei nostri sensi. Non si comprendevano i principi di base che consentono di riconoscere e ricordare circa 10.000 odori diversi. I premi Nobel per la Fisiologia o la Medicina di quest'anno hanno risolto questo problema e in una serie di studi pionieristici hanno chiarito come funziona il nostro sistema olfattorio. Hanno scoperto una grande famiglia di geni, formata da circa 1.000 geni diversi (il tre percento dei nostri geni) da cui origina un numero equivalente di tipi di recettori olfattivi. Questi recettori si trovano sulle cellule recettrici, che occupano una piccola area nella parte superiore dell'epitelio nasale e individuano le molecole odorifere inalate.
Ciascuna cellula recettrice possiede solo un tipo di recettore olfattivo, e ciascun recettore può individuare un numero limitato di sostanze odorifere. Le nostre cellule recettrici sono pertanto altamente specializzate per alcuni odori. Le cellule inviano sottili processi nervosi direttamente a micro domini distinti, i glomeruli, situati nel bulbo olfattivo, la principale area deputata all'olfatto nel cervello. Le cellule recettrici che trasportano lo stesso tipo di recettore inviano i loro processi nervosi allo stesso glomerulo. Da questi micro domini nel bulbo olfattivo, l'informazione viene trasferita in altre parti del cervello, dove le informazioni inviate da diversi recettori olfattivi vengono combinate, formando un motivo. Pertanto, noi siamo in grado di fare l'esperienza conscia del profumo di un fiore di lillà in primavera e poi ricordare in un altro momento questo profumo attingendo alla nostra memoria olfattiva.
Richard Axel, New York, Stati Uniti, e Linda Buck, Seattle, Stati Uniti, hanno pubblicato assieme uno studio fondamentale nel 1991, in cui hanno descritto la grandissima famiglia composta da circa mille geni dei recettori olfattivi. Axel e Buck da allora hanno lavorato in  modo indipendente l'uno dall'altro, e hanno chiarito in diversi studi eleganti, spesso paralleli, il sistema olfattorio, dal livello molecolare all'organizzazione delle cellule.

Il sistema olfattorio è importante per la qualità della vita

Quando assaporiamo qualcosa di davvero gustoso è soprattutto l'attivazione del sistema olfattorio che ci aiuta ad individuare le caratteristiche che consideriamo positive. Un buon vino o una fragolina selvatica matura attiva un'intera serie di recettori olfattivi, aiutandoci a percepire le diverse molecole odorifere.
Un odore unico può attivare ricordi precisi della nostra fanciullezza o di momenti che ci hanno emozionato - in modo positivo o negativo - in momenti successivi della nostra vita. Un'unica vongola non fresca che fa star male ci lascerà un ricordo che non ci abbandonerà per anni, impedendoci di mangiare qualsiasi piatto, che per quanto appetitoso, contenga vongole. Perdere l'olfatto è un handicap grave - non saremo più in grado di percepire le diverse caratteristiche degli alimenti nè di individuare segnali di allarme,  come ad esempio accade con l'odore del fumo in un incendio.

L'olfatto è di importanza fondamentale per la maggior parte delle specie

Tutti gli organismi viventi sono in grado di avvertire e individuare la presenza di sostanze chimiche nel loro ambiente. Essere in grado di individuare cibo commestibile ed evitare alimenti che sono andati a male o sono inadatti è ovviamente di grande importanza ai fini della sopravvivenza. Se i pesci hanno un numero relativamente piccolo di recettori olfattivi, circa cento, i topi - la specie studiata da Axel e Buck - ne hanno circa mille. Gli esseri umani ne hanno un numero un po' inferiore rispetto a quello dei topi; una parte dei geni è andata persa durante l'evoluzione della specie.
L'olfatto è assolutamente essenziale per un cucciolo di mammifero appena nato poichè gli consente di trovare le mammelle della mamma e succhiare il latte, senza olfatto il cucciolo non sopravvive senza aiuto. L'olfatto è anche di primaria importanza per molti animali adulti in quanto consente loro di osservare ed interpretare il loro ambiente. Ad esempio, l'area dell'epitelio olfattivo nei cani è circa quaranta volte superiore a quella degli esseri umani.

Una grande famiglia di recettori olfattivi

Il sistema olfattorio è il primo dei nostri sistemi sensoriali ad essere stato decifrato utilizzando soprattutto tecniche molecolari. Axel e Buck hanno dimostrato che il tre percento dei nostri geni viene impiegato per codificare i diversi recettori olfattivi sulla membrana delle cellule recettrici. Quando un recettore olfattivo viene attivato da una sostanza odorifera, dalla cellula recettrice parte un segnale elettrico che viene inviato al cervello tramite i processi nervosi. Ciascun recettore olfattivo dapprima attiva una proteina G, alla quale è accoppiato. La proteina G a sua volta stimola la formazione di cAMP (AMP ciclico). Questa molecola messaggero attiva i canali ionici che si aprono e viene attivata la cellula. Axel e Buck hanno dimostrato che la grande famiglia dei recettori olfattivi appartiene ai recettori accoppiati a proteina G (GPCR).
Tutti i recettori olfattivi sono proteine simili che però differiscono per taluni aspetti, spiegando così perchè vengono attivati da molecole odorifere diverse. Ciascun recettore è composto da una catena di amminoacidi che è ancorata alla membrana cellulare e l'attraversa sette volte. La catena crea una sacca legante a cui la molecola odorifera  si può attaccare. Quando ciò avviene, viene alterata la forma della proteina recettore e ciò comporta l'attivazione della proteina G.

Un tipo di recettore olfattivo in ciascuna cellula  recettrice

In modo indipendente l'uno dall'altro, Axel e Buck hanno dimostrato che ciascuna cellula recettrice esprime  solo un gene di recettore olfattivo. Pertanto ci sono tanti tipi di cellule recettrici quanti sono i recettori olfattivi. E' stato possibile dimostrare, registrando i segnali elettrici provenienti dalle singole cellule recettrici, che ciascuna cellula non reagisce solo alla sostanza odorifera, ma anche a diverse molecole correlate - sebbene con diversa intensità.
Il gruppo di ricerca di Buck ha esaminato la sensibilità delle singole cellule recettrici a sostanze odorifere  specifiche. Utilizzando una pipetta, hanno svuotato il contenuto di ciascuna cellula e hanno dimostrato esattamente quale gene del recettore olfattivo era espresso in quella cellula. In questo modo, hanno potuto correlare la risposta a una molecola odorifera specifica al tipo particolare di recettore trasportato da quella cellula.
La maggior parte degli odori è composta da più molecole odorifere, e ciascuna di queste molecole attiva diversi recettori olfattivi. Questo porta ad un codice combinatorio che forma un "motivo olfattivo" - qualcosa di simile ai colori in una coperta patchwork o in un mosaico. Questo è alla base della nostra capacità di riconoscere e formare la memoria di circa 10.000 odori differenti.

Le cellule recettrici attivano micro regioni nel bulbo olfattivo

La scoperta che ciascuna cellula recettrice esprime un unico gene del recettore olfattivo è giunta molto inaspettata. Axel e Buck hanno continuato il loro lavoro individuando l'organizzazione della prima stazione di trasferimento nel cervello. La cellula recettrice invia i propri processi nervosi al bulbo olfattivo, dove si trovano circa 2.000 micro regioni ben definite, i glomeruli. Il numero dei glomeruli è, pertanto, circa il doppio rispetto ai tipi di cellule recettrici.
Axel e Buck indipendentemente l'uno dall'altro hanno dimostrato che le cellule recettrici che trasportano lo stesso tipo di recettore fanno convergere i loro processi nello stesso glomerulo, e il gruppo di ricerca di Axel ha utilizzato tecnologie genetiche evolute per dimostrare, nei topi, il ruolo del recettore in questo processo. Il convergere nello stesso glomerulo di informazioni provenienti da cellule con lo stesso recettore ha dimostrato che anche i glomeruli mostrano una specificità notevole (si veda la figura).
Nei glomeruli troviamo non solo i processi nervosi provenienti dalle cellule recettrici ma anche i loro contatti con il livello successivo di cellule nervose, le cellule mitrali. Ciascuna cellula mitrale viene attivata solamente da un glomerulo, pertanto viene mantenuta la specificità del flusso informativo. Tramite processi nervosi lunghi, le cellule mitrali inviano informazioni in diverse parti del cervello. Buck ha dimostrato che questi segnali nervosi a loro volta raggiungono micro regioni definite nella corteccia cerebrale. Qui le informazioni provenienti da diversi tipi di recettori olfattivi vengono combinate in un motivo caratteristico per ciascun odore. Ciò viene interpretato e porta all'esperienza conscia di un odore riconoscibile.

Ferormoni e gusto

I principi generali che Axel e Buck hanno scoperto per il sistema olfattorio paiono valere anche per altri sistemi sensoriali. I ferormoni sono molecole che possono influenzare diversi comportamenti sociali, soprattutto negli  animali. Axel e Buck, indipendentemente l'uno dall'altro, hanno scoperto che i ferormoni vengono individuati da due altre famiglie di GPCR, localizzate su una parte diversa dell'epitelio nasale. Le papille gustative della lingua hanno ancora un'altra famiglia di GPCR, che è associata al senso del gusto.

Bibliografia

Buck, L. and Axel, R. (1991) Cell, vol. 65, 175-187.